Δρ. Δημήτριος Καλημέρης*
Έχει αναγνωριστεί από καιρό ότι οι ενζυμικές δραστηριότητες που μεταβολίζουν τα φάρμακα επιδεικνύουν μεγάλες διατομικές διαφορές.
Οι πολυμορφισμοί στα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα ένζυμα εξηγούν εν μέρει αυτή τη μεταβλητότητα. Η παλαιότερη φαρμακογενετική έρευνα συνέλεξε DNA από άτομα που αντιμετώπισαν αποτυχία στη θεραπεία ή απροσδόκητες παρενέργειες/τοξικότητες, εντοπίζοντας γενετική διακύμανση στα ένζυμα που μεταβολίζουν ένα συγκεκριμένο φάρμακο.
Πώς μπορεί να χαρακτηριστεί η ενζυμική δραστηριότητα
Ανάλογα με τη φύση του πολυμορφισμού, η ενζυμική δραστηριότητα μπορεί να χαρακτηριστεί σε πέντε φαινότυπους: πτωχούς μεταβολιστές, ενδιάμεσους μεταβολιστές, κανονικούς (πρώην εκτεταμένους) μεταβολιστές, γρήγορους μεταβολιστές και υπερταχείς μεταβολιστές. Δεδομένης της ταχείας προόδου στις τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας του προσωπικού γονιδιώματος, η φαρμακογονιδιωματική έρευνα PGx μπορεί να επεκταθεί στη μελέτη μοριακών μηχανισμών απόκρισης φαρμάκων, όπως καθορίζεται τόσο από τη φαρμακοκινητική (PK) όσο και από τη φαρμακοδυναμική (PD) του εξειδικευμένου φαρμάκου.
Αξιολογούνται οι γενετικοί πολυμορφισμοί του μεταφορέα φαρμάκων (π.χ. SLCO1B1/σιμβαστατίνη), μοριακών στόχων φαρμάκων (π.χ. SLC6A4/εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης) και ακούσιοι στόχοι (π.χ. HLA-B/αβακαβίρη) μπορεί να βοηθήσουν στον καθορισμό κρίσιμων στοιχείων μεταβλητότητας στην απόκριση και την τοξικότητα του φαρμάκου.
Τα εμπόδια
Ένα από τα εμπόδια στην εφαρμογή των δοκιμών PGx είναι η πολυπλοκότητα της μετατροπής των γενετικών εργαστηριακών αποτελεσμάτων σε φαρμακευτικές αποφάσεις.
Η ετικέτα φαρμάκων της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ένας κύριος πόρος φαρμακευτικής πληροφορίας που χρησιμοποιείται κατά την συνταγογράφηση, περιέχει φαρμακογονιδιωματικές πληροφορίες PGx που καθοδηγούν την ορθή κλινική χρήση φαρμάκων.
Πρόσφατα ο FDA δημοσίευσε επίσης έναν «Πίνακα Φαρμακογενετικών Συνδέσεων» (https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations#ft1) που προσδιορίζει φάρμακα με επαρκή επιστημονικά στοιχεία ότι ένα γονίδιο μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα.
Σε αυτόν τον ιστότοπο, ο FDA προσδιορίζει φάρμακα για τα οποία τα επιστημονικά δεδομένα υποστηρίζουν συστάσεις θεραπευτικής διαχείρισης, φάρμακα όπου αλληλεπιδράσεις γονιδίων/φαρμάκων μπορεί να επηρεάσουν την ασφάλεια ή την ανταπόκριση και φάρμακα όπου οι αλληλεπιδράσεις γονιδίων/φαρμάκων επηρεάζουν την εξατομικευμένη φαρμακοκινητική. Ο FDA είναι σαφές ότι δεν υποστηρίζει προληπτικούς ελέγχους PGx, εκτός εάν η εξέταση θεωρείται συνοδευτική διάγνωση.
Δύο οργανισμοί που χρηματοδοτούνται από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (NIH) αντιμετωπίζουν επίσης την πρόκληση της μετάφρασης των αποτελεσμάτων των δοκιμών PGx σε αποφάσεις διαχείρισης φαρμάκων.
Η Κοινοπραξία Κλινικής Φαρμακογενετικής Εφαρμογής (CPIC®) ιδρύθηκε το 2009 με σκοπό την επιμέλεια και δημοσίευση κατευθυντήριων οδηγιών κλινικής πρακτικής που σχετίζονται με φαρμακογονιδιωματικά δεδομένα , που διατίθενται ελεύθερα , βασισμένα σε αποδεικτικά στοιχεία και αξιόπιστη τεκμηρίωση.
Η Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB), μια άλλη οντότητα που χρηματοδοτείται από το NIH, είναι ένας πόρος γνώσης που επιμελείται, σχολιάζει και διαθέτει κλινικές πληροφορίες PGx.
Η PharmGKB σχολιάζει τις πληροφορίες της ετικέτας του FDA στον ιστότοπό της και κατηγοριοποιεί τις πληροφορίες PGx στην ετικέτα του FDA ως “Απαιτείται δοκιμή”(Testing Required), “Συνιστάται δοκιμή”(Testing Recommended ), “Ενεργή PGx” (Actionable PGx), και “Ενημερωτική PGx”(Informative PGx).
* Ο Δημήτριος Καλημέρης είναι Δρ. Βιοτεχνολογίας, ΜΔρ. Βιοηθικής, ΜΔρ. Φαρμακογονιδιωματικής.