Από τη στιγμή που ο μοναχός του δέκατου ένατου αιώνα Γκρέγκορ Μέντελ στράφηκε στα φυτά μπιζελιού στον κήπο του και αναρωτήθηκε γιατί μερικά είχαν λευκά άνθη ή ζαρωμένους σπόρους, ήταν μια παράδοση στη βιολογία να παρατηρεί τι πηγαίνει λάθος όταν αλλάζει μια ακολουθία DNA – αν αυτή η παραλλαγή συμβαίνει φυσικά ή μέσω ανθρώπινης παρέμβασης. Οι ερευνητές σαφώς δεν μπορούν να εισαγάγουν σκόπιμα μεταλλάξεις στον άνθρωπο. Αντ’ αυτού, πρέπει να χρησιμοποιούν αυτό που παρέχει η φύση. Ως αποτέλεσμα, χτενίζουν τα γονιδιώματα σε αναζήτηση παραλλαγών στις ακολουθίες DNA και χρησιμοποιούν στατιστικά εργαλεία για να προσδιορίσουν εάν αυτές οι παραλλαγές συμβάλλουν σε χαρακτηριστικά και ασθένειες. Καθώς η αλληλούχιση γονιδιώματος έχει γίνει ταχύτερη και φθηνότερη, αυτές οι μελέτες έχουν γίνει μεγαλύτερες και πιο περίπλοκες.
Η Genome Aggregation Database (gnomAD 15.708 ολόκληρα γονιδιώματα ) επέτρεψε στους γενετιστές να επινοήσουν ένα μέτρο για το πόσο ανεκτικοί είναι οι οργανισμοι σε μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας ενός δεδομένου γονιδίου. Αυτό είναι ένα χρήσιμο εργαλείο με το οποίο μελετάται η λειτουργία γνωστών και πρόσφατα αναγνωρισμένων γονιδίων, για τον εντοπισμό υποψήφιων μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες και για την εύρεση νέων στόχων φαρμάκων στο ανθρώπινο γονιδίωμα Ένα παράδειγμα είναι η αξιολόγηση της ομάδας του γονιδίου LRRK2, το οποίο έχει εμπλακεί στη νόσο του Parkinson (N. Whiffin et al. Nature Med. Https://doi.org/10.1038/s41591-020-0893-5 ; 2020).
Παραλλαγές DNA που αυξάνουν τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης LRRK2 έχουν συσχετιστεί με υψηλότερο κίνδυνο της νόσου, οδηγώντας τους επιστήμονες να πιστεύουν ότι ένα φάρμακο που απενεργοποιεί το γονίδιο θα μπορούσε να είναι ευεργετικό. Θα ήταν όμως επικίνδυνο να απενεργοποιηθει το LRRK2, το οποίο είναι ενεργό στον εγκέφαλο, καθώς και σε άλλους ιστούς. Κοιτάζοντας τα 15.708 γονιδιώματα του gnomAD, οι ερευνητες βρήκαν πολλές φυσικές παραλλαγές ακολουθίας DNA που απενεργοποιούν το LRRK2. Αυτό υποδηλώνει – τουλάχιστον κατ ‘αρχήν – ότι ένα φάρμακο που μπορεί να μιμείται αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να μην είναι επιβλαβές. Στις τρέχουσες μελέτες, περίπου τα μισά από τα δείγματα δωρίστηκαν από άτομα ευρωπαϊκής καταγωγής. Αν και αυτό είναι μια βελτίωση σε προηγούμενες μελέτες, άνθρωποι από περιοχές όπως η Κεντρική Ασία, η Ωκεανία, η Μέση Ανατολή και μεγάλο μέρος της Αφρικής σχεδόν απουσιάζουν.
Η βάση δεδομένων gnomAD είναι ένας εξαιρετικός πόρος. Η προθυμία των συμμετεχόντων να συνεισφέρουν – μαζί με την προθυμία των ερευνητών να μοιραστούν – ήταν το κλειδί για την επιτυχία του. Περαιτέρω πληροφορίες θα προέλθουν από το συνδυασμό δεδομένων αλληλουχίας με κλινικές πληροφορίες. Έργα όπως το Estonian Biobank, το οποίο περιλαμβάνει περισσότερους από 200.000 συμμετέχοντες, και το UK Biobank, το οποίο διαθέτει DNA και πληροφορίες υγείας από 500.000 άτομα, ανοίγουν το δρόμο. Ωστόσο, τέτοιες προσπάθειες χρειάζονται τη συμμετοχή περισσότερων πληθυσμών.
Με αυτές τις βελτιώσεις, οι ερευνητές θα είναι σε θέση να μεγιστοποιήσουν τη συμβολή όλων όσων παρείχαν τα δείγματα DNA τους για να βελτιώσουν τις γνώσεις μας για την ανθρώπινη βιολογία και να αξιοποιήσουν πλήρως τη γενετική γνώση.
* Ο Δημήτριος Καλημέρης είναι Δρ. Βιοτεχνολογίας, ΜΔρ. Βιοηθικής, ΜΔρ. Φαρμακογονιδιωματικής.